2023-06-27
蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司（簡稱“瑞博生物”）在6月21-24日于奧地利維也納召開的2023歐洲肝病學會年會（EASL 2023）上公布了治療乙肝的小核酸產(chǎn)品RBD1016的最新臨床研究數(shù)據(jù)。
RBD1016注射液是由瑞博生物開發(fā)的用于慢性乙型肝炎治療的在研siRNA藥物。該藥物采用N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)遞送技術(shù)，靶向乙型肝炎病毒（HBV）的X基因保守區(qū)，通過RNA干擾機制對HBV的4個轉(zhuǎn)錄本均有抑制作用，具有同時抑制HBV DNA復制、降低cccDNA和整合DNA來源的HBsAg以及降低其他抗原的能力。
臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，RBD1016能高效抑制HBV DNA復制，并且高效長效地降低HBsAg，在模型動物中觀察到HBsAb產(chǎn)生，與恩替卡韋或其他機制藥物聯(lián)用產(chǎn)生疊加或協(xié)同效應。RBD1016已經(jīng)于2022年2月11日完成了在健康受試者中的Ia期臨床試驗，研究結(jié)果顯示了良好的安全性和預期的藥代特征。
目前RBD1016用于慢性乙型肝炎受試者的Ib期臨床試驗已完成了所有受試者的入組。該研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次劑量遞增給藥的設(shè)計（NCT05017116）。受試者在研究期間接受RBD1016或安慰劑皮下注射，并穩(wěn)定服用核苷（酸）類似物（NAs）。單劑量（SD）組中，共設(shè)置0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg和6mg/kg 4個遞增劑量組，受試者按5:1比例隨機接受RBD1016或安慰劑。多劑量（MD）組中，共設(shè)置3mg/kg和6mg/kg 2個遞增劑量組，受試者以6:2比例在第1天和第29天隨機接受RBD1016或安慰劑。此次會議公布了截至2023年5月22日的數(shù)據(jù)，包括0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD和3mg/kg MD（隨訪至第24周）的數(shù)據(jù)，6mg/kg SD和6mg/kg MD劑量組尚在進行中。
藥效學數(shù)據(jù)顯示，各劑量組血清HBsAg較基線的平均最大降幅如下：0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg SD、3mg/kg MD和安慰劑組分別為0.48 log10 IU/mL（第12周）、0.75 log10 IU/mL（第12周）、0.97 log10 IU/mL（第16周）、1.26 log10 IU/mL（第12周）和0.00 log10 IU/mL（第16周）。HBsAg的降低持續(xù)到研究結(jié)束的第24周。所有接受RBD1016 1mg/kg和3mg/kg的受試者血清HBsAg較基線下降的最低點均大于0.5 log10 IU/mL。3名基線HBV DNA陽性的受試者分別在第1、3和12周達到血清HBV DNA不可檢測（<10 IU/ml）。12名接受RBD1016治療的受試者在基線時血清HBV RNA呈陽性（定量下限，10 copies/mL），陽性受試者的HBV RNA平均值為3.15 log10 copies/mL。到第24周，HBV RNA明顯下降，平均值為2.52 log10 copies/mL。有三名受試者（一名接受0.3mg/kg SD（基線1.49 log10 copies/mL）;一名接受1mg/kg SD劑量（基線1.04 log10 copies/mL）;一名接受3mg/kg MD（基線2.29 log10 copies/mL）達到HBV RNA檢測不到。3 mg/kg MD對于HBcrAg產(chǎn)生較大降幅，最大降幅為0.62 log10 U/mL（第12周）。以上數(shù)據(jù)顯示RBD1016對于HBsAg、HBV DNA、HBV RNA和HBcrAg產(chǎn)生較為一致的抑制作用。
安全性方面，無嚴重不良事件（SAE）發(fā)生，無受試者因不良事件（AE）退出研究。最常見的不良事件為注射部位反應（12/40）、COVID-19（9/40）和頭痛（6/40）。1例受試者發(fā)生特別關(guān)注的不良事件（AESI），經(jīng)研究者判定與研究藥物無關(guān)。
綜上，研究者認為RBD1016單次給藥后可以長效降低血清HBsAg并具有劑量依賴性。多次給藥顯示了更大幅度的降低HBsAg。初步的安全性數(shù)據(jù)表明RBD1016總體安全性和耐受性良好。本研究數(shù)據(jù)支持進一步評估RBD1016用于慢性乙型肝炎感染患者的功能性治愈的開發(fā)。
瑞博生物全球研發(fā)總裁甘黎明博士表示：“感謝歐洲肝病學會提供這個機會使我們能夠全面展示RBD1016的臨床前和臨床數(shù)據(jù)。尤其在臨床數(shù)據(jù)方面，我們非常高興地看到我們的藥物除了具有良好的安全性外，單次或兩次給藥后就取得了非常好的臨床療效，中等劑量水平就已經(jīng)獲得了HBsAg的大幅降低和持久抑制，極大地支持即將開展的II期臨床研究的給藥方案。根據(jù)現(xiàn)有的臨床前和臨床證據(jù)，我們完全有理由相信RBD1016在II期臨床研究中會有更好的療效和持久性。”
RBD1016的國際多中心II期臨床試驗申請已獲得歐盟批準，在此研究中將進一步優(yōu)化劑量和給藥頻率，同時探索與不同作用機制藥物聯(lián)合治療，為乙肝功能性治愈探索最佳臨床解決方案。
