2022-12-22
近日，蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司（簡(jiǎn)稱“瑞博生物”）與北京大學(xué)未來學(xué)院肖瑞平教授/張秀琴教授課題組合作完成的靶向ANGPTL3的GalNAc綴合小核酸分子在疾病模型中顯示出高效長(zhǎng)效降血脂作用的研究成果在核酸藥物期刊Molecular Therapy - Nucleic Acids上發(fā)表。
血管生成素樣蛋白3（Angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）是一種重要的脂蛋白調(diào)節(jié)因子，參與抑制脂蛋白脂解酶功能，是治療血脂異常藥物開發(fā)值得關(guān)注的靶點(diǎn)。通過降低ANGPTL3的蛋白表達(dá)，能夠降低肝臟脂質(zhì)的合成和分泌，達(dá)到下調(diào)血脂的目的。
RNA干擾（RNAi）療法通過沉默靶點(diǎn)基因的mRNA從而阻斷靶點(diǎn)蛋白的表達(dá)，為疾病治療提供了一種新策略。應(yīng)用化學(xué)修飾并結(jié)合靶向分子的綴合已大大改善了RNAi的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。伴隨修飾和特異靶向遞送技術(shù)的不斷成熟，已經(jīng)有5款RNAi藥物上市，多款藥物處于臨床研究階段。
在這篇題為“Targeting ANGPTL3 by a GalNAc-conjugated siRNA ANGsiR10 lowers blood lipids with long-lasting and potent efficacy in mice and monkeys”的文章中，報(bào)導(dǎo)了基于瑞博生物肝靶向遞送技術(shù)平臺(tái)RIBO-GalSTARTM開發(fā)的靶向人ANGPTL3的潛在藥物分子ANGsiR10抗脂作用。研究結(jié)果顯示，ANGsiR10在小鼠和猴子的高脂模型動(dòng)物中均能夠強(qiáng)效、長(zhǎng)效降低血脂水平（TG，CHO）。在轉(zhuǎn)基因高TG小鼠模型上和自發(fā)高脂血癥猴模型上，ANGsiR10對(duì)TG抑制率分別高達(dá)96.3%和67.7%，而且單次給藥的藥效能夠維持長(zhǎng)達(dá)15周。 同時(shí)針對(duì)膽固醇水平，特別是非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）也有顯著的降低效果。
通過對(duì)抗ANGPTL3小核酸候選分子進(jìn)行的臨床前評(píng)估表明，它能有效抑制小鼠和獼猴肝臟ANGPTL3的表達(dá)，降低血漿甘油三酯和膽固醇水平，有作為候選藥物進(jìn)一步開發(fā)的潛力。
基于自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的RIBO-GalSTARTM肝靶向技術(shù)平臺(tái)，瑞博生物已將降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）藥物RBD7022和降低甘油三酯（TG）藥物RBD5044推進(jìn)到臨床開發(fā)階段。圍繞ANGPTL3小核酸藥物的開發(fā)將進(jìn)一步豐富瑞博生物在脂代謝疾病領(lǐng)域的管線布局。靶向ANGPTL3小核酸藥物既能降低TG，又能降低non-HDL-c，有望對(duì)高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥患者帶來更大的治療獲益。
